Beispiele / 02

Wirkfläche mit vier Faktoren und drei Zielgrößen: eine Wirkstoffsynthese

Ein Screening hat vier Faktoren einer Kupplungsreaktion als wirksam ausgewiesen. Jetzt geht es nicht mehr darum, ob sie wirken, sondern wo sie gut stehen — für drei Zielgrößen zugleich, die sich nicht einig sind: Mehr Temperatur und mehr Katalysator bringen Ausbeute, aber auch Nebenprodukt und Palladium im Produkt.

Plan: Zentral zusammengesetzt, drehbar (α = 2)
Einzelexperimente: 16 + 8 + 6 = 30
Faktoren: 4, ohne Nebenbedingungen
Zielgrößen: Ausbeute, Nebenprodukt, Restpalladium

Die Messwerte sind simuliert. Sie stammen aus drei Modellen, die wir selbst festgelegt haben, plus Zufallsstreuung — so lässt sich am Ende prüfen, ob die Auswertung findet, was wirklich drinsteckt. Alle Tabellen und Diagramme sind mit DoEStat gerechnet und gezeichnet.

Schritt 1 / Aufgabe

Vier Faktoren, drei Ziele, ein Kompromiss

Untersucht wird die letzte Stufe einer Wirkstoffsynthese, eine palladiumkatalysierte Kupplung. Die vier Faktoren sind Temperatur, Reaktionszeit, Katalysatormenge und die Äquivalente der Base. Drei Größen werden an jedem Ansatz gemessen:

Ausbeute in Prozent — zu maximieren; unter 80 % ist der Ansatz unbrauchbar, ab 90 % ist das Ziel voll erreicht.
Nebenprodukt in Prozent — zu minimieren; höchstens 2,0 %, ideal 1,0 % oder weniger.
Restpalladium in ppm — zu minimieren; höchstens 30 ppm, ideal 15 ppm oder weniger. Diese Größe zählt in der Abwägung ein Drittel so viel wie die beiden anderen, weil eine nachgeschaltete Reinigung sie noch senken kann.

Faktor	Einheit	−α	−1	0	+1	+α
Temperatur	°C	60	70	80	90	100
Reaktionszeit	h	1,0	2,0	3,0	4,0	5,0
Katalysator	mol-%	0,50	1,00	1,50	2,00	2,50
Base	eq	1,50	2,00	2,50	3,00	3,50

Es gibt keine Nebenbedingungen: jede Kombination der Stufen lässt sich fahren, auch die äußersten. Das ist die Voraussetzung für einen Standardplan.

Schritt 2 / Plan

Ein zentral zusammengesetzter Plan, und was er vor dem ersten Einzelexperiment verspricht

Um ein Optimum im Inneren zu finden, muss das Modell Krümmung beschreiben können — also quadratische Terme enthalten, und dafür braucht jeder Faktor mehr als zwei Stufen. Der zentral zusammengesetzte Plan liefert das mit wenig Aufwand: 16 Würfelpunkte (alle Kombinationen von −1 und +1), 8 Sternpunkte (je ein Faktor auf ±α, die anderen in der Mitte) und 6 Wiederholungen im Zentrum. Mit α = 2 ist der Plan drehbar: die Vorhersage ist in jeder Richtung gleich weit vom Zentrum gleich genau. Die Sternpunkte liegen außerhalb des Würfels; deshalb sind die Stufen ±1 so gelegt, dass auch ±α noch im sicheren Bereich liegt.

Was der Plan kann, lässt sich prüfen, bevor ein einziger Ansatz gefahren ist:

Termgruppe	Trennschärfe bei 1 σ	Trennschärfe bei 2 σ	VIF
Haupteffekte	99,5	100,0	1,00
Wechselwirkungen	96,2	100,0	1,00
Quadratische Terme	99,8	100,0	1,05

Die Varianzinflation (VIF) von 1,00 bis 1,05 sagt, dass sich die 14 Modellterme praktisch nicht gegenseitig stören. Ein Effekt von der Größe einer Standardabweichung wird je nach Termgruppe mit 96 bis über 99 % Wahrscheinlichkeit erkannt. Der Plan trägt das volle quadratische Modell mit 15 Freiheitsgraden Reserve, fünf davon als reiner Fehler aus den Zentrumsversuchen.

Versuchsplan und Messwerte

Die Einzelexperimente stehen in der zufälligen Reihenfolge, in der sie gefahren wurden.

Einzelexperiment	Punkt	Temperatur [°C]	Reaktionszeit [h]	Katalysator [mol-%]	Base [eq]	Ausbeute [%]	Nebenprodukt [%]	Restpalladium [ppm]
1	Würfel	70	4,0	1,00	2,00	77,1	1,38	16,0
2	Würfel	70	4,0	2,00	2,00	81,1	1,69	34,0
3	Würfel	70	2,0	1,00	2,00	69,4	1,13	14,0
4	Zentrum	80	3,0	1,50	2,50	86,8	1,74	23,7
5	Würfel	90	4,0	2,00	2,00	86,9	3,22	40,0
6	Stern	80	3,0	1,50	1,50	78,3	1,94	29,6
7	Stern	80	3,0	2,50	2,50	82,2	1,52	50,1
8	Stern	60	3,0	1,50	2,50	69,7	1,36	21,8
9	Zentrum	80	3,0	1,50	2,50	84,6	1,46	22,9
10	Würfel	70	2,0	2,00	2,00	73,4	1,41	36,0
11	Stern	80	1,0	1,50	2,50	75,4	0,93	23,4
12	Würfel	90	4,0	1,00	3,00	79,1	2,51	16,3
13	Stern	80	3,0	1,50	3,50	85,3	1,11	19,0
14	Zentrum	80	3,0	1,50	2,50	86,4	1,67	20,3
15	Würfel	90	2,0	2,00	2,00	83,4	2,03	39,4
16	Würfel	70	2,0	1,00	3,00	71,0	0,87	13,4
17	Stern	80	5,0	1,50	2,50	86,3	2,17	24,1
18	Würfel	90	2,0	1,00	3,00	77,8	1,50	19,6
19	Würfel	90	4,0	2,00	3,00	87,7	2,68	31,1
20	Zentrum	80	3,0	1,50	2,50	85,9	1,58	20,6
21	Würfel	90	2,0	2,00	3,00	87,6	1,53	33,1
22	Würfel	70	4,0	1,00	3,00	78,5	0,95	13,4
23	Stern	80	3,0	0,50	2,50	72,5	1,38	14,4
24	Würfel	70	2,0	2,00	3,00	75,6	1,12	32,3
25	Zentrum	80	3,0	1,50	2,50	86,9	1,62	24,3
26	Würfel	90	2,0	1,00	2,00	74,8	1,83	21,0
27	Würfel	90	4,0	1,00	2,00	78,9	3,04	20,9
28	Zentrum	80	3,0	1,50	2,50	87,3	1,63	23,8
29	Stern	100	3,0	1,50	2,50	82,0	3,54	26,8
30	Würfel	70	4,0	2,00	3,00	83,7	1,19	31,1

Schritt 3 / Modellwahl

Welche Ordnung, welche Terme

Zuerst die Frage nach der Modellordnung. DoEStat vergleicht für jede Zielgröße das lineare Modell, das Modell mit Wechselwirkungen und das quadratische: Bringt die nächste Ordnung signifikant mehr (sequenzielles p), und passt das Modell dann zu den Wiederholungen (Anpassungsmangel)? Für die Ausbeute:

Modellordnung	Sequenzielles p	Anpassungsmangel p	R² korr.	R² Vorhersage	Vorschlag
Linear	< 0,0001	0,0019	0,5703	0,5237
+ Wechselwirkungen	0,7849	0,0012	0,5146	0,4586
+ quadratische Terme	< 0,0001	0,4692	0,9701	0,9312	✓

Das lineare Modell erklärt gut die Hälfte der Streuung und zeigt klaren Anpassungsmangel. Die Wechselwirkungen allein helfen nicht, die quadratischen Terme aber sehr: erst mit ihnen verschwindet der Anpassungsmangel. Bei Nebenprodukt und Restpalladium fällt die Entscheidung genauso aus.

Modellordnung für Nebenprodukt und Restpalladium

Modellordnung	Sequenzielles p	Anpassungsmangel p	R² korr.	R² Vorhersage	Vorschlag
Linear	< 0,0001	0,0042	0,7800	0,7079
+ Wechselwirkungen	0,1015	0,0065	0,8259	0,8171
+ quadratische Terme	< 0,0001	0,9095	0,9886	0,9805	✓

Modellordnung	Sequenzielles p	Anpassungsmangel p	R² korr.	R² Vorhersage	Vorschlag
Linear	< 0,0001	0,0953	0,8935	0,8685
+ Wechselwirkungen	0,7852	0,0676	0,8797	0,8643
+ quadratische Terme	< 0,0001	0,8212	0,9744	0,9516	✓

Das volle quadratische Modell hat 14 Terme. Nicht jede Zielgröße braucht alle. DoEStat entfernt rückwärts, was nicht signifikant ist (p-Wert, α = 0,05), und hält dabei die Hierarchie ein: ein Haupteffekt bleibt, solange ein Quadrat oder eine Wechselwirkung ihn enthält. Jede Zielgröße bekommt ihr eigenes Modell:

Zielgröße	Terme im Modell	R²	R² korr.	R² Vorhersage	Reststreuung s	Anpassungsmangel p	Adäquate Präzision
Ausbeute [%]	10	0,9813	0,9715	0,9437	0,987	0,5177	32,8
Nebenprodukt [%]	7	0,9886	0,9850	0,9771	0,0827	0,7298	62,5
Restpalladium [ppm]	4	0,9706	0,9659	0,9601	1,65	0,6233	55,6

Die Ausbeute behält zehn Terme, das Nebenprodukt sieben, das Restpalladium vier. Für alle drei liegt das Bestimmtheitsmaß für die Vorhersage über 0,94 und nah am korrigierten — die Modelle beschreiben nicht nur die 30 Ansätze, sie sagen auch neue vorher. Die adäquate Präzision, das Verhältnis von Signal zu Rauschen, liegt weit über dem Richtwert von 4.

Schritt 4 / Modelle prüfen

Varianzanalyse, Koeffizienten, Residuen

Die Varianzanalyse der Ausbeute zerlegt die Streuung: was das Modell erklärt, Term für Term, und was übrig bleibt — geteilt in Anpassungsmangel und reinen Fehler aus den sechs Zentrumsversuchen.

Quelle	Quadratsumme	df	Mittleres Quadrat	F	p
Modell	972,4	10	97,24	99,89	< 0,0001
Temperatur	210,0	1	210,0	215,77	< 0,0001
Reaktionszeit	159,1	1	159,1	163,47	< 0,0001
Katalysator	217,2	1	217,2	223,12	< 0,0001
Base	37,50	1	37,50	38,52	< 0,0001
Temperatur × Reaktionszeit	30,25	1	30,25	31,07	< 0,0001
Temperatur × Katalysator	18,49	1	18,49	18,99	0,0003
Temperatur²	183,9	1	183,9	188,95	< 0,0001
Reaktionszeit²	49,22	1	49,22	50,56	< 0,0001
Katalysator²	134,5	1	134,5	138,19	< 0,0001
Base²	33,31	1	33,31	34,22	< 0,0001
Residuen	18,50	19	0,9735
Anpassungsmangel	13,83	14	0,9877	1,06	0,5177
Reiner Fehler	4,668	5	0,9337
Gesamt	990,9	29

Der Anpassungsmangel ist nicht signifikant (p = 0,52): was das Modell nicht erklärt, ist nicht größer als die Streuung zwischen identischen Ansätzen. Die Koeffizienten in kodierten Einheiten:

Term	Koeffizient (kodiert)	Standardfehler	t	p	95-%-KI unten	95-%-KI oben
Konstante	86,32	0,4028	214,29	< 0,0001	85,47	87,16
Temperatur	2,958	0,2014	14,69	< 0,0001	2,537	3,380
Reaktionszeit	2,575	0,2014	12,79	< 0,0001	2,153	2,997
Katalysator	3,008	0,2014	14,94	< 0,0001	2,587	3,430
Base	1,250	0,2014	6,21	< 0,0001	0,8285	1,672
Temperatur × Reaktionszeit	−1,375	0,2467	−5,57	< 0,0001	−1,891	−0,8587
Temperatur × Katalysator	1,075	0,2467	4,36	0,0003	0,5587	1,591
Temperatur²	−2,590	0,1884	−13,75	< 0,0001	−2,984	−2,195
Reaktionszeit²	−1,340	0,1884	−7,11	< 0,0001	−1,734	−0,9453
Katalysator²	−2,215	0,1884	−11,76	< 0,0001	−2,609	−1,820
Base²	−1,102	0,1884	−5,85	< 0,0001	−1,496	−0,7078

Alle vier Faktoren heben die Ausbeute, und alle vier haben ein negatives Quadrat: zu viel des Guten kostet wieder. Die Wechselwirkung Temperatur × Reaktionszeit ist negativ — lange und heiß schadet —, Temperatur × Katalysator positiv.

Varianzanalyse und Koeffizienten für Nebenprodukt und Restpalladium

Quelle	Quadratsumme	df	Mittleres Quadrat	F	p
Modell	13,05	7	1,864	272,50	< 0,0001
Temperatur	6,998	1	6,998	1022,97	< 0,0001
Reaktionszeit	2,483	1	2,483	362,98	< 0,0001
Katalysator	0,1568	1	0,1568	22,92	< 0,0001
Base	1,058	1	1,058	154,71	< 0,0001
Temperatur × Reaktionszeit	0,9409	1	0,9409	137,53	< 0,0001
Temperatur²	1,311	1	1,311	191,63	< 0,0001
Katalysator²	0,03547	1	0,03547	5,18	0,0329
Residuen	0,1505	22	0,006841
Anpassungsmangel	0,1064	17	0,006257	0,71	0,7298
Reiner Fehler	0,04413	5	0,008827
Gesamt	13,20	29

Term	Koeffizient (kodiert)	Standardfehler	t	p	95-%-KI unten	95-%-KI oben
Konstante	1,581	0,02388	66,21	< 0,0001	1,531	1,630
Temperatur	0,5400	0,01688	31,98	< 0,0001	0,5050	0,5750
Reaktionszeit	0,3217	0,01688	19,05	< 0,0001	0,2867	0,3567
Katalysator	0,08083	0,01688	4,79	< 0,0001	0,04582	0,1158
Base	−0,2100	0,01688	−12,44	< 0,0001	−0,2450	−0,1750
Temperatur × Reaktionszeit	0,2425	0,02068	11,73	< 0,0001	0,1996	0,2854
Temperatur²	0,2147	0,01551	13,84	< 0,0001	0,1825	0,2469
Katalysator²	−0,03531	0,01551	−2,28	0,0329	−0,06748	−0,003150

Quelle	Quadratsumme	df	Mittleres Quadrat	F	p
Modell	2233	4	558,3	206,08	< 0,0001
Temperatur	70,73	1	70,73	26,11	< 0,0001
Katalysator	1905	1	1905	703,04	< 0,0001
Base	113,5	1	113,5	41,91	< 0,0001
Katalysator²	144,4	1	144,4	53,29	< 0,0001
Residuen	67,73	25	2,709
Anpassungsmangel	52,81	20	2,640	0,88	0,6233
Reiner Fehler	14,92	5	2,984
Gesamt	2301	29

Term	Koeffizient (kodiert)	Standardfehler	t	p	95-%-KI unten	95-%-KI oben
Konstante	23,42	0,3880	60,37	< 0,0001	22,62	24,22
Temperatur	1,717	0,3360	5,11	< 0,0001	1,025	2,409
Katalysator	8,908	0,3360	26,51	< 0,0001	8,216	9,600
Base	−2,175	0,3360	−6,47	< 0,0001	−2,867	−1,483
Katalysator²	2,239	0,3067	7,30	< 0,0001	1,607	2,871

Residuen der Ausbeute über den vorhergesagten Werten: die Punkte streuen gleichmäßig um die Nulllinie. — **Residuen gegen Vorhersage**Keine Struktur: die Streuung ist über den ganzen Bereich der Ausbeute gleich.

Normal-Quantil-Diagramm der standardisierten Residuen der Ausbeute: die Punkte folgen der Geraden. — **Normalverteilung der Residuen**Die Punkte folgen der Geraden — eine Transformation der Ausbeute ist nicht nötig.

Schritt 5 / Wirkflächen

Was die Modelle zeigen

Ein Modell mit vier Faktoren lässt sich nicht als ein Bild zeichnen. Man schneidet: zwei Faktoren auf den Achsen, die anderen beiden auf einem festen Wert — hier auf dem der späteren optimalen Einstellung, die als blau umrandeter Punkt markiert ist. Die grauen Ringe sind die Versuchspunkte des Plans.

Konturdiagramm der Ausbeute über Temperatur und Katalysator: geschlossene Höhenlinien um ein Maximum von gut 88 Prozent bei etwa 86 Grad und 1,9 Molprozent; die markierte optimale Einstellung liegt links unterhalb davon bei 76 Grad und 1,5 Molprozent. — **Ausbeute: Temperatur × Katalysator**Die Ausbeute allein hätte ihr Maximum weiter rechts oben. Der markierte Kompromiss liegt gut zwei Prozentpunkte darunter.

Dreidimensionale Wirkfläche der Ausbeute über Temperatur und Katalysator: ein Hügel, der nach allen Seiten abfällt. — **Dieselbe Fläche in 3D**Ein Hügel: die negativen Quadrate beider Faktoren begrenzen ihn nach allen Seiten.

Konturdiagramm des Nebenprodukts über Temperatur und Reaktionszeit: die Werte steigen von links unten nach rechts oben stark an, die Linien sind gekrümmt. — **Nebenprodukt: Temperatur × Reaktionszeit**Heiß und lang treibt das Nebenprodukt — genau die Richtung, in der die Ausbeute zunächst noch steigt.

Konturdiagramm des Restpalladiums über Katalysator und Base: die Werte steigen mit dem Katalysator stark an und fallen mit der Base leicht. — **Restpalladium: Katalysator × Base**Fast nur der Katalysator bestimmt, wie viel Palladium im Produkt bleibt; mehr Base senkt es etwas.

Vorhersageprofil der Ausbeute: vier nebeneinander liegende Kurven zeigen die vorhergesagte Ausbeute über Temperatur, Reaktionszeit, Katalysator und Base, mit Vertrauensband; jede Kurve ist ein nach unten geöffneter Bogen, die aktuelle Einstellung ist mit 86,0 Prozent markiert. — **Vorhersageprofil der Ausbeute**Von links: Temperatur, Reaktionszeit, Katalysator, Base, jeweils in kodierten Einheiten (−1 bis +1). Je Faktor ein Schnitt durch die Fläche an der optimalen Einstellung, mit Vertrauensband. In DoEStat lassen sich die Einstellungen verschieben; alle Kurven ziehen mit.

Schritt 6 / Optimierung

Drei Ziele in einer Zahl: die Wünschbarkeit

Drei Flächen, die in verschiedene Richtungen zeigen, lassen sich nicht mit dem Auge übereinanderlegen. Die Wünschbarkeit macht aus jeder Zielgröße eine Zahl zwischen 0 (Vorgabe verfehlt) und 1 (Ziel voll erreicht) und fasst die drei zu einer Gesamtwünschbarkeit D zusammen, gewichtet nach Wichtigkeit. Fällt eine einzige Zielgröße durch, ist D null — einen schlechten Wert kann kein guter aufwiegen. DoEStat sucht die Einstellung mit dem größten D innerhalb des Würfels; die Sternpunkte haben dem Modell gedient, gefahren werden soll im abgesicherten Kern.

Faktor	Einstellung	Einheit	kodiert
Temperatur	76,0	°C	−0,40
Reaktionszeit	3,46	h	0,46
Katalysator	1,500	mol-%	0,00
Base	3,000	eq	1,00

Zielgröße	Ziel	Vorhersage	95-%-Vertrauensbereich	95-%-Vorhersagebereich	Wünschbarkeit d	Wahrer Wert
Ausbeute [%]	maximieren (80,0 → 90,0)	86,01	85,20 … 86,82	83,79 … 88,23	0,601	85,63
Nebenprodukt [%]	minimieren (2,00 → 1,00)	1,291	1,228 … 1,354	1,109 … 1,474	0,709	1,299
Restpalladium [ppm]	minimieren (30,0 → 15,0)	20,55	19,46 … 21,65	16,99 … 24,12	0,630	21,39

Die Gesamtwünschbarkeit beträgt 0,65. Der Kompromiss ist gut abzulesen: Die Temperatur bleibt mit 76 °C deutlich unter dem Ausbeutemaximum, weil das Nebenprodukt sonst steigt; der Katalysator steht in der Mitte, weil mehr davon Palladium ins Produkt trägt; die Base steht am oberen Rand, weil sie allen drei Zielen hilft. Eine zweite, fast gleich gute Einstellung (D = 0,64) liegt bei 74 °C und vier Stunden — kälter und länger. Solche Alternativen weist DoEStat mit aus; welche man nimmt, entscheidet die Anlage.

Rampendiagramm: oben vier Schieber für die Faktoren mit der optimalen Einstellung, darunter für jede der drei Zielgrößen eine Rampe mit dem vorhergesagten Wert als Punkt, ganz unten ein Balken für die Gesamtwünschbarkeit 0,649. — **Rampen**Jede Zielgröße auf ihrer Rampe: wo der Punkt steht, so weit ist das Ziel erreicht.

Overlay-Diagramm über Temperatur und Katalysator: ein gelber zulässiger Bereich, begrenzt rechts durch die Linie Nebenprodukt gleich 2 und oben durch Restpalladium gleich 30; ein Fadenkreuz markiert die optimale Einstellung im Inneren. — **Overlay: das zulässige Fenster**Gelb ist, wo alle drei Vorgaben eingehalten sind. Die Einstellung liegt mit Abstand zu den Grenzen im Fenster.

Alle Zielgrößen in einem Bild

Das Overlay zeigt nur die Grenzen. Die überlagerte Darstellung legt zusätzlich die Höhenlinien jeder Zielgröße in ihrer eigenen Farbe übereinander: man sieht nicht nur, wo das Fenster liegt, sondern auch, wie sich jede Zielgröße darin verhält. Die kräftigen Linien sind die Grenzen — durchgezogen eine Untergrenze, gestrichelt eine Obergrenze —, der hinterlegte Bereich ist der Sweet Spot, der Punkt das Optimum. Die Bilder reichen über den Würfel hinaus bis zu den Sternpunkten, damit die Grenzen ganz zu sehen sind.

Überlagertes Konturdiagramm über Temperatur und Katalysator: blaue Höhenlinien der Ausbeute, rote des Nebenprodukts, grüne des Restpalladiums. Ein hinterlegter Bereich wird links und unten von der kräftigen blauen Linie Ausbeute gleich 80 begrenzt, rechts von der gestrichelten roten Linie Nebenprodukt gleich 2 und oben von der gestrichelten grünen Linie Restpalladium gleich 30; das Optimum liegt als Punkt in seiner Mitte. — **Temperatur × Katalysator**Drei Zielgrößen, drei Grenzen, ein Fenster: unten und links fehlt Ausbeute, rechts ist zu viel Nebenprodukt, oben zu viel Palladium.

Überlagertes Konturdiagramm über Temperatur und Reaktionszeit: der hinterlegte Bereich liegt zwischen der kräftigen blauen Linie Ausbeute gleich 80 unten links und der gestrichelten roten Linie Nebenprodukt gleich 2 oben rechts; die grünen Linien des Restpalladiums verlaufen senkrecht. — **Temperatur × Reaktionszeit**Heiß *und* lang überschreitet das Nebenprodukt; kalt und kurz reicht die Ausbeute nicht. Das Palladium hängt von der Zeit gar nicht ab — seine Linien stehen senkrecht.

Überlagertes Konturdiagramm über Katalysator und Base: der hinterlegte Bereich wird links und unten von der kräftigen blauen Linie Ausbeute gleich 80 und rechts von der gestrichelten grünen Linie Restpalladium gleich 30 begrenzt; das Optimum liegt bei 1,5 Molprozent Katalysator und 3 Äquivalenten Base. — **Katalysator × Base**Mehr Katalysator stößt an die Palladiumgrenze, weniger an die der Ausbeute. Mehr Base schiebt beide Grenzen auseinander — deshalb steht sie am oberen Rand.

Alle drei Schnitte gehen durch das Optimum, und in allen dreien liegt es mit Abstand zu den Grenzen. Das ist die zweite Auskunft der Bilder: nicht nur die beste Einstellung, sondern wie viel Spielraum sie in jeder Richtung hat.

Schritt 7 / Bestätigung

Drei Ansätze an der empfohlenen Einstellung

Eine Vorhersage ist eine Behauptung, bis sie nachgefahren ist. Drei Bestätigungsansätze an der optimalen Einstellung, gegen den 95-%-Vorhersagebereich für einen einzelnen Ansatz:

Zielgröße	Vorhersage	95-%-Vorhersagebereich	Bestätigung 1	Bestätigung 2	Bestätigung 3	Gemeinsamer Test p
Ausbeute [%]	86,01	83,79 … 88,23	85,2	85,6	86,8	0,7347
Nebenprodukt [%]	1,291	1,109 … 1,474	1,19	1,23	1,31	0,6122
Restpalladium [ppm]	20,55	16,99 … 24,12	20,9	22,4	21,6	0,6754

Ergebnis: Alle neun Messwerte liegen im Vorhersagebereich, kein gemeinsamer Test schlägt an. Die Einstellung liefert rund 86 % Ausbeute bei 1,3 % Nebenprodukt und gut 20 ppm Restpalladium.

Gegenprobe

Was wirklich in den Daten steckt

Die Tabelle stellt die wahren Koeffizienten, aus denen die Messwerte simuliert wurden, neben die geschätzten. Ein wahrer Wert von 0 heißt: diesen Term gibt es in Wirklichkeit nicht.

Zielgröße	Term	Wahr	Geschätzt	95-%-KI
Ausbeute	Konstante	86,0	86,3	85,5 … 87,2
Ausbeute	Temperatur	3,20	2,96	2,54 … 3,38
Ausbeute	Reaktionszeit	2,40	2,57	2,15 … 3,00
Ausbeute	Katalysator	2,90	3,01	2,59 … 3,43
Ausbeute	Base	1,10	1,25	0,828 … 1,67
Ausbeute	Temperatur × Reaktionszeit	−1,40	−1,38	−1,89 … −0,859
Ausbeute	Temperatur × Katalysator	1,00	1,07	0,559 … 1,59
Ausbeute	Temperatur²	−2,60	−2,59	−2,98 … −2,20
Ausbeute	Reaktionszeit²	−1,50	−1,34	−1,73 … −0,945
Ausbeute	Katalysator²	−1,90	−2,21	−2,61 … −1,82
Ausbeute	Base²	−0,800	−1,10	−1,50 … −0,708
Nebenprodukt	Konstante	1,60	1,58	1,53 … 1,63
Nebenprodukt	Temperatur	0,550	0,540	0,505 … 0,575
Nebenprodukt	Reaktionszeit	0,300	0,322	0,287 … 0,357
Nebenprodukt	Katalysator	0,100	0,0808	0,0458 … 0,116
Nebenprodukt	Base	−0,200	−0,210	−0,245 … −0,175
Nebenprodukt	Temperatur × Reaktionszeit	0,250	0,242	0,200 … 0,285
Nebenprodukt	Temperatur²	0,180	0,215	0,183 … 0,247
Nebenprodukt	Katalysator²	0	−0,0353	−0,0675 … −0,00315
Restpalladium	Konstante	24,0	23,4	22,6 … 24,2
Restpalladium	Temperatur	1,50	1,72	1,02 … 2,41
Restpalladium	Katalysator	9,00	8,91	8,22 … 9,60
Restpalladium	Base	−2,00	−2,17	−2,87 … −1,48
Restpalladium	Katalysator²	2,00	2,24	1,61 … 2,87

Bei der Ausbeute hat die Auswertung genau die zehn Terme gefunden, die es gibt. Zwei Abweichungen sind lehrreich. Beim Nebenprodukt ist ein kleines Katalysator-Quadrat im Modell geblieben (p = 0,033), das es in Wahrheit nicht gibt — bei α = 0,05 und drei Zielgrößen mit je 14 Kandidaten ist ein solcher falscher Treffer zu erwarten, und er ist mit −0,035 ohne praktische Bedeutung. Beim Restpalladium ist umgekehrt die Wechselwirkung Katalysator × Base (wahr −1,2 ppm) im Rauschen untergegangen. An der optimalen Einstellung ändert beides nichts: die wahren Werte dort stehen in der letzten Spalte der Optimierungstabelle und liegen alle im Vorhersagebereich.

Projektdateien

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Das Beispiel liegt DoEStat bei: Hilfe ▸ Beispielprojekt öffnen ▸ Wirkfläche (RSM) ▸ „Wirkfläche mit vier Faktoren und drei Zielgrößen: Wirkstoffsynthese“, einmal nur mit den Daten und einmal mit fertiger Auswertung. Dieselben Dateien gibt es hier zum Herunterladen.

Projekt mit den Datensynthese-wirkflaeche-daten.doejson
Projekt mit fertiger Auswertungsynthese-wirkflaeche-auswertung.doejson

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